RT Dissertation/Thesis
T1 Design and development of injectable polymeric formulations for the treatment of osteoarthritis
A1 Pontes Quero, Gloria María
AB Osteoarthritis, the most common form of arthritis, is a chronic, painfuland disabling condition with an important impact on those affected, healthcareservices and economy. Overall, the worldwide prevalence of osteoarthritis wasaround 303 million in 2017 and due to population ageing and the sedentarylifestyle, the number of osteoarthritis patients is expected to continuouslyincrease. Because of its chronic nature, its current management is based on thereduction of patient symptomatology going from oral anti-inflammatories tointra-articular injections or surgical procedures. The oral administration of antiinflammatorydrugs is one of the most used strategy to reduce pain andinflammation. However, most of these drugs present low water solubility,limiting its bioavailability and making necessary the use of high systemic dosesthat lead to undesirable side effects. Their local intra-articular administrationcould solve some of these problems although their direct contact with cartilagecan promote its degradation. The encapsulation of these drugs into drugdelivery systems such as polymeric nanoparticles could reduce drug toxicity,provide a controlled release of the drug and extend their residence time.Viscosupplementation, which is the intra-articular injection ofhyaluronic acid-based products, is also a widely used treatment for mild tomoderate cases. Its main objective is the restoration of the synovial fluidviscoelasticity impaired in osteoarthritic patients, providing joint lubricationand, as a consequence, pain relief. However, its efficacy is controversial, dueto its rapid elimination from the synovial joint.In this context, the aim of this thesis was the development ofinjectable polymeric formulations for the treatment of osteoarthritis. First, apolymeric nanocarrier based on a novel amphiphilic terpolymer was developedfor the encapsulation of different hydrophobic anti-inflammatory drugs usedin the treatment of osteoarthritis. Nanoparticles were prepared by thenanoprecipitation method. Curcumin, a natural polyphenol; celecoxib, aselective COX-2 inhibitor; tenoxicam, a traditional nonsteroidal antiinflammatorydrug; and dexamethasone, a glucocorticoid; were successfully loaded into the polymeric nanocarrier. The nanovehicle proved to have anintrinsic antioxidant potential due to the presence of α-tocopherylmethacrylate moieties. Loaded nanoparticles were extensively characterized interms of size, morphology, stability, encapsulation efficiency, drug release andantioxidant activity, achieving suitable properties for their use in biologicalapplications. In vitro cellular assays were performed on articular chondrocytesand macrophages to assess cytotoxicity, cellular uptake, and antioxidant andanti-inflammatory activities, evidencing remarkable antioxidant and antiinflammatoryproperties through the reduction of oxidative and inflammatorymediators. Finally, the in vivo biocompatibility of the systems wasdemonstrated by subcutaneously injecting the NPs in Wistar rats.On the other hand, advanced viscosupplements based on hyaluronicacid hydrogels loaded with anti-inflammatory drug delivery systems wereprepared. Furthermore, studies on mesenchymal stem cells derivedsecretomes were carried out as an alternative therapy for osteoarthritis. Thisinformation is described in confidential Chapters V and VI.
AB La osteoartritis, la forma más común de artritis, es una condicióncrónica, dolorosa e inhabilitante con un importante impacto en aquellos que lapadecen, los servicios de salud y la economía. La prevalencia de la osteoartritisa nivel mundial era en torno a los 303 millones en 2017 y debido alenvejecimiento de la población y al estilo de vida sedentario, se espera queaumente de forma continuada. Debido a su naturaleza crónica, el tratamientoactual se basa en la reducción de la sintomatología del paciente, usando desdeanti-inflamatorios orales, a las inyecciones intra-articulares o la cirugía. Laadministración oral de fármacos anti-inflamatorios es una de las estrategiasmás utilizadas para reducir el dolor y la inflamación. Sin embargo, la mayoríade estos fármacos presentan una baja solubilidad en agua, limitando subiodisponibilidad y haciendo necesario el uso de altas dosis que dan lugar adiversos efectos secundarios. Su administración intra-articular podría resolveralguno de estos problemas, aunque su contacto directo con el cartílago puedefavorecer su degradación. La encapsulación de estos fármacos en sistemas deliberación como las nanopartículas poliméricas podría reducir la toxicidad delfármaco, aportar una liberación controlada del mismo y extender su tiempo deresidencia.La viscosuplementación, consistente en la inyección intra-articular deproductos basados en el ácido hialurónico, es un método ampliamenteutilizado para el tratamiento de los casos moderados de osteoartritis. Suprincipal objetivo es la restauración de las propiedades viscoelásticas dellíquido sinovial que se encuentra dañado en los pacientes con osteoartritis,aportando lubricación a la articulación y, como consecuencia, alivio del dolor.Sin embargo, su eficacia es controvertida, debido a su rápida eliminación de laarticulación sinovial.En este contexto, el objetivo de esta tesis fue el desarrollo deformulaciones poliméricas inyectables para el tratamiento de la osteoartritis.En primer lugar, se desarrolló un nanovehículo polimérico basado en unterpolímero anfifílico para la encapsulación de fármacos anti-inflamatorios hidrofóbicos usados para el tratamiento de la osteoartritis. Las nanopartículasse prepararon por el método de nanoprecipitación. La curcumina, un polifenolnatural; el celecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2; el tenoxicam, un antiinflamatoriono esteroideo tradicional; y la dexametasona, un glucocorticoide,fueron encapsulados con éxito en el nanovehículo polimérico. El nanovehículodemostró un potencial antioxidante intrínseco debido a la presencia dedominios basados en el metacrilato de α-tocoferilo. Las nanopartículascargadas se caracterizaron detalladamente en términos de tamaño,morfología, estabilidad, eficiencia de encapsulación, liberación del fármaco yactividad antioxidante, logrando unas características apropiadas para su uso enaplicaciones biológicas. Los ensayos celulares in vitro se realizaron encondrocitos articulares y en macrófagos para estudiar la citotoxicidad, lacaptación celular y la actividad antioxidante y anti-inflamatoria y demostraronuna alta capacidad antioxidante y anti-inflamatoria mediante la reducción demediadores inflamatorios. Finalmente, la biocompatibilidad in vivo de lossistemas se demostró mediante su inyección subcutánea en ratas Wistar.Por otro lado, se prepararon viscosuplementos avanzados basados engeles de ácido hialurónico cargados con sistemas de liberación de fármacosanti-inflamatorios. Además, se han realizado estudios para el uso desecretomas derivados de células madre mesenquimales como terapiaalternativa para el tratamiento de la osteoartritis. Esta información se describeen los Capítulos confidenciales V y VI.
YR 2021
FD 2021-04
LK https://hdl.handle.net/10016/33292
UL https://hdl.handle.net/10016/33292
LA eng
DS e-Archivo
RD 3 may. 2024